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颜宁团队发表两篇科学有望助力新型止痛药研

2019.12.03 来源: 浏览:0次

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日期: 11:14:19来源:物联中国 点击:501次 核心提示: 来源:学术经纬 大洋彼岸的美国,今天还是情人节在这个浪漫的日子里,对于醉心学术的科学家,有甚么比一篇发表在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢 答案是两篇《科学》论文▲颜宁教授团队今日发表两篇《科学》(图片来源:《科学》官截图) 本日,最新一期《科学》杂志如约上线我们很高兴地看到,... 来源:学术经纬

大洋彼岸的美国,今天还是情人节在这个浪漫的日子里,对于醉心学术的科学家,有什么比一篇发表在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢

答案是两篇《科学》论文

▲颜宁教授团队本日发表两篇《科学》(图片来源:《科学》官截图)

本日,最新一期《科学》杂志如约上线我们很高兴地看到,颜宁教授团队同日发表了两篇论文随着这两篇论文的上线,我们对电压门控钠离子通道(voltage-gated Nav)的理解,又加深了一层

Nav通道是潜伏的重要制药靶点其中,Nav1.7的突变与许多疼痛综合征相关,因此它也成为了许多医药公司研发新型止痛剂的靶标如果能取得Nav1.7的精准结构模型,无疑会为新药研发人员发现新药带来更多便捷

先前的一些研究表明,Nav通道能与许多天然毒素结合这些分子一般可以被分为两类,一类是孔隙阻滞剂(pore blocker),它们通过梗塞离子通道孔隙来抑制钠离子的流动,这类神经毒素包括河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin,STX)第二类神经毒素称为门控调节毒素(gatingmodifier toxins,GMTs),它们通过复杂的别构效应将离子通道的构像固定在一个状态,从而达到抑制或激活离子通道的效果

▲本研究获得的两个结构(图片来源:参考资料[1])

在第一篇论文里,研究人员们使用了两种“孔隙阻滞剂+门控调理毒素”的组合:河豚毒素+原毒素II(Protoxin-II),以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV随后,他们使用单粒子冷冻电镜技术,解析了带有β1和β2辅助亚基的Nav1.7通道,分别与这两个毒素组合相结合时,形成的复合体结构据报道,这两个结构都达到了 .2Å的总分辨率

对比来看,无论是与河豚毒素+原毒素II结合,还是与石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV结合,复合体的总体结构都差不多唯一的构象区分出现在Nav通道的电压感应域II(VSD II)上,这是由于与之结合的门控调理毒素有所不同另外,研究人员们也发现,在电压感应域II(VSD IV)上,还能结合一个额外的原毒素II

这些结构为我们理解Nav1.7的结构与工作机理提供了新的工具正如研究人员们在摘要中所言,它“为开发止痛药奠定了结构基础”

在第二篇论文里,研究团队把眼光聚焦在了Nav1.2上在中枢神经系统里,Nav1.2对动作电位的产生和传播有着非常重要的意义

与Nav1.7一样,Nav1.2同样可以被孔隙阻滞剂和门控调节毒素所抑制其中,孔隙阻滞剂按其分子性质,又可以分为小分子阻滞剂和肽类阻滞剂后者对于Nav亚型常常有着更高的特异性,有着更好的成药潜力,因此也是许多医药研发人员所关注的重点然而在结构上,我们照旧不清楚Nav通道与肽类阻滞剂的识别机制

▲本研究取得的结构示意图(图片来源:参考资料[2])

这正是本研究所解决的困难研究团队使用冷冻电镜技术,获得了带有β2辅助亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素(μ-conotoxin KIIIA,下称KIIIA)相结合下的结构,总分辨率到达 .0Å

该结构指出,由16个氨基酸组成的KIIIA虽然不大,但能够与Nav1.2的胞外部分形成广泛的极性结合总体来看,该肽类阻滞剂的结构也与Nav1.2的胞外部分有高度互补研究人员们指出,两者的结合所需要的氨基酸残基,对Nav1.2有着极高的特异性,这也从分子机理上解释了KIIIA为何能特异性抑制Nav1.2

展望未来,这1结构给新药研发人员带来了一个理性设计“Nav通道阻滞剂”的框架,有着重要的指导意义

在全球范围内,止痛药有着巨大的需求,但阿片类止痛药也有着容易让人上瘾的风险,已成为了西方国家的重要健康危机之一我们期待这两项研究能帮助新药研发人员更快找到新型止痛药,为生活在疼痛阴影下的全球患者早日带来创新疗法

出处:物联中国 慎重声明:本文仅代表作者个人观点,与物联中国()无关其原创性和文中陈述文字和内容未经本站证实,对本文以及其中全部或部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本站不作任何保证或承诺,请读者仅作参考,并请自行核实相关内容

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